Il faut faire remonter la construction de la Basilique urbaine, du Baptistère et de la Domus Episcopalis au premier évêque, San Gaudenzio (entre l'an 350 et 400) qui avait bénéficié de subventions impériales pour ces travaux d’édification. Entre le Xe et le XIIe siècle, la cathédrale est démolie pour faire place à une nouvelle construction en style roman qui sera consacrée le 17 avril 1132 par le pape Innocent II. Cette nouvelle église à plan en forme de croix latine avait trois nefs et des matroneum, la façade était précédée par un quadriportique et était flanquée de deux tours qui permettaient de relier les nefs aux matroneum.
A partir du XVe siècle, l'église fait l'objet d'importants travaux de restauration, des chapelles sont ouvertes le long des nefs latérales, d'autres le seront également au cours du XVIe siècle. En 1580, l'évêque Francesco Bossi fait démolir l'abside et la remplace par un nouveau Chœur de forme rectangulaire. L'évêque Carlo Bascapè fait construire un nouveau maître-autel vers 1590 tandis qu'en 1680, l'évêque Benedetto Odescalchi fait restaurer la coupole et la dote d'une lanterne. Au cours du XVIIIe siècle, la cathédrale est graduellement remaniée par Benedetto Alfieri en style baroque mais elle conserve ses structures d'origine. Les travaux sont arrêtés en 1792 mais reprennent en 1831 avec l'ingénieur Melchioni qui réalise le nouveau Chœur dont l'autel sera consacré en 1836 bien qu'inachevé. C'est le jeune architecte Alessandro Antonelli qui le terminera quelques années plus tard. Il conçoit également les nouvelles structures de la cathédrale entre 1854 et 1855: le quadriportique est démoli en 1857 pour être reconstruit en style néoclassique et les nefs et la coupole de l'époque romane sont démolies en 1865. Le projet colossal reste inachevé, le transept et le Chœur ne seront pas reconstruits comme l'aurait voulu Antonelli.
Sur le côté qui donne sur la place de la Repubblica, l'édifice est délimité par un portique aux colonnes lisses et aux chapiteaux corinthiens. L'accès au parvis se fait sous ce portique, le parvis est fermé par une grille et entouré d'un autre portique interne. L'entrée se fait sous un pronaos constitué de quatre colonnes imposantes, cannelées et ornées de chapiteaux corinthiens qui soutiennent le fronton de forme triangulaire. L'intérieur est divisé en trois nefs séparées par des colonnes en faux marbre. La nef centrale est couverte par une voûte à berceau alors que les nefs latérales ont une couverture en calotte dans chaque travée. En commençant la visite par la nef de gauche, nous trouvons dans l'ordre: la chapelle San Giuseppe avec le tableau de Carlo Francesco Nuvolone qui représente l'Adoration des Rois Mages ( ce tableau fut commandé pour remplacer le retable du Titien disparu à la suite d'un incendie au XVIIe siècle). La chapelle dite de San Gaetano arrive tout de suite après, elle possède une toile du XVIe de Sperindio Cagnoli représentant La Cène et un précieux buste reliquaire de San Bernardo de Menthon. Après la chapelle de la Madonna delle Grazie, se trouve, en tête de nef, la chapelle de Sant' Agabio où est conservée la dépouille mortelle du saint de Novara représenté par la belle statue des frères Collino. Le Presbytérium surélevé conserve une partie de la mosaïque du sol de l'ancienne cathédrale paléochrétienne (1132 env.) avec ses tesselles blanches et noires(en opus tassellatum) qui représentent les aïeux d'Adam et Eve et les quatre fleuves du Paradis. Le Chœur est orné de toiles du XVIIe siècle peintes par le milanais Filippo Abbiati et par Melchiorre Gherardini. Il faut savoir que le tableau représentant San Francesco riceve le stimmate du Guercino peint en 1633 a été accroché récemment. Dans les tribunes des chantres se trouvent deux orgues dont le plus ancien, à droite de l'autel, date de 1902 et a été fabriqué dans l'atelier Mentasti. On continue avec la chapelle de santa Caterina d'Alessandria avec le magnifique tableau de Gaudenzio Ferrari représentant le Matrimonio mistico di S. Caterina et on termine le tour des chapelles avec celle de la Madonna del Riscatto faite en 1728 et qui contient les sculptures de Giuseppe Rusnati.