Verso la fine del 1400, un fornaciaio, sfortunato nella cottura dei suoi mattoni, in voto innalzò un pilone con l'immagine della Madonna col Bambino.
Nel 1592 l’immagine fu colpita da un maldestro cacciatore, si diffuse una intensa devozione alla Vergine che portò alla costruzione della basilica.
Il 7 Luglio 1596, grazie all’intervento del duca Carlo Emanuele I di Savoia, fu posta la prima pietra. Ascanio Vitozzi seguì i lavori fino al primo cornicione e vennero completate la cappella di S. Benedetto (affrescata da Taricco, con il mausoleo alla duchessa Margherita di Savoia del Gagini) e quella di S. Bemardo (affrescata dai Rechi, con la tomba del duca dei Collino).
Nel 1615 Vitozzi morì e i lavori furono interrotti; ripresero tra il 1701 e il 1733 con le sole forze dei monregalesi, sotto l'architetto Francesco Gallo che completò la grande mole: innalzò un tamburo, vibrante di luce, seguì la muratura della calotta e chiuse l'opera con la lanterna. (La cupola è la maggiore tra quelle di forma ellittica.)
Gallo disegnò altari e balaustre, ma il suo capolavoro fu il baldacchino sul pilone, fulcro scenografico, che però non riuscì a realizzare; lo innalzò nel 1750 Bernardo Antonio Vittone.
Il pilone dell'immagine miracolosa non poteva conservare la sua rustica povertà, Simone Boucheron orafo e Francesco Ladatte scultore, lo rivestirono di una teca in argento dorato, scrigno settecentesco fantasioso e prezioso e il Solaro scolpì le statue della carità e della speranza e le acquasantiere.
Nell’abside il grande altare, dedicato a S. Rocco, su disegno del Conte Felice Cordero di Pamparato e completato con la tela del Mayer.
Per gli affreschi, dopo vari tentativi falliti, furono chiamati Mattia Bortoloni, figurista di scuola veneta e Felice Biella, quadraturista milanese; tra il 1746 e il 1748 i due portarono a termine l'opera in un insieme unitario molto equilibrato.
Nel 1830-31 su progetto dell'architetto Ferdinando Bonsignore, l'ingegnere Virginio Bordino eresse la facciata principale con accentuazione neoclassica.
Nel 1883 le due falde di tetto, a gradoni circolari con coppi piemontesi, furono sostituite con la discutibile calotta in rame, eseguita dall'ingegnere Stefano Vajra.
Nel 1903 si pose l’organo a trasmissione pneumatico tubolare, opera di Carlo Vegezzi Bossi, (N° 1103) abbellito con la cassa del Roasio.
Delle cinque cappelle che si snodano intorno alla pianta ellittica del santuario, particolarmente degna di nota è quella di San Benedetto dove si conservano opere di notevole spessore artistico e devozionale. Iniziata nel 1663 e ultimata nel 1713, conserva importanti opere di scultura, tra cui il mausoleo di Margherita di Savoia e statue di santi, opera del genovese Giuseppe Gagini. Al centro della parete frontale è posto l’altare maggiore in marmo policromo, sormontato da un quadro dei fratelli Recchi di Como, raffigurante San Benedetto e San Carlo che adorano la Sindone, datato 1685. Ai lati sono presenti due tele di Sebastiano Taricco con la Deposizione dalla croce e la Deposizione nel sepolcro. Ma è la volta affrescata, sempre opera del cheraschese Taricco ad offrire le maggiori suggestioni: qui è rappresentato con vibranti e luminosi colori il Trionfo della Croce con angeli che reggono la Sindone. Intorno alla scena centrale, si affacciano altri angeli con i simboli della passione. Più in basso, nei peducci, si vedono i profeti Isaia, Davide, Geremia e Osea.