L'epoca di fondazione della chiesa di Santa Maria e Siro non è certa, ma viene ricondotta verosimilmente al secolo XI, quando venne costruita in sostituzione dell’omonima pieve situata fuori dalle vecchie mura cittadine e oggi scomparsa. La stessa doppia intitolazione testimonia la precedente esistenza di due chiese distinte: San Siro era la pieve originaria, ubicata al di fuori del borgo, Santa Maria una dipendenza all’interno del paese. Con l'indicazione della data topica “In loco Salis in ecclesie Sancte Mariae” venne siglato, il 24 giugno 1165 il trattato di pace tra Tortonesi e Pavesi, alla presenza dell'Imperatore Federico Barbarossa, dei Consoli del Comune di Milano e dei Legati Imperiali. Si tratta di un episodio che va inquadrato nel contesto della guerra tra i Comuni della Lega Lombarda e l'Imperatore. Va ricordato che, dal punto di vista storico, il borgo di Sale era allora "municipio pavese" e pertanto schierato con la parte imperiale, e che la stessa chiesa di S. Maria era di pertinenza della diocesi di Pavia, mentre oggi appartiene alla diocesi di Tortona. L’edificio, costruito secondo le regole cistercensi, presenta un impianto planimetrico con l’abside rivolto ad oriente e la facciata ad occidente. Ad una prima visione la tecnica costruttiva e l’impianto richiamano il romanico, ma la struttura nel suo insieme rientra già pienamente nello stile gotico. L'austera facciata a capanna è vivacizzata da tre portali con arco a sesto acuto lievemente strombati e da due contrafforti sormontati da pinnacoli. I portali laterali sono contornati da raffinate formelle, anch'esse in cotto, mentre il contorno del portale centrale è sottolineato da un susseguirsi di decorazioni a cordone ritorto con motivi vegetali. Internamente lo spazio è diviso in tre ampie navate, di cui la centrale è a sviluppo maggiore, suddivise in cinque campate, il cui ritmo è scandito da colonne cilindriche sormontate da capitelli cubici. La copertura è voltata a crociera acuta, con costoloni di rinforzo, seguendo una delle peculiarità dell'architettura gotica. L'abside è a forma quadrata con parete di fondo rettilinea, tipica delle chiese cistercensi; le due cappelle laterali, nonostante siano di impronta barocca, rientrano anch’esse negli stilemi costruttivi dell’ordine monastico: pianta quadrata e copertura a crociera ad archi acuti costolonati. Il campanile originario, crollato nel 1704 formava un corpo unico con la chiesa: venne ricostruito nel medesimo anno, secondo lo stile tardo barocco dell'epoca. Nel crollo del campanile venne parzialmente coinvolta anche la facciata.
Il legame della chiesa con le principali famiglie del luogo fu sempre molto forte, tanto che molteplici furono le committenze artistiche riconducibili alle famiglie Maggi, Ricci, Cantoni, Cavalli, Calcaprina, Boveri.