Secondo la tradizione il Santuario di Crea sarebbe molto antico e riconducibile all’apostolato mariano di Eusebio, vescovo di Vercelli che, verso il 350, avrebbe portato la statua lignea della Madonna con il Bambino ed edificato un primo oratorio. Il manoscritto, custodito nell’Archivio Capitolare di Vercelli della Vita Antiqua e databile al sec. IX è la più antica testimonianza della presenza e del nome del luogo, inserendolo a pieno titolo nella azione di diffusione del Cristianesimo operato da Eusebio e di eliminazione del paganesimo con la sostituzione di antiche deità femminili celtiche con il culto di Maria, Madre di Dio.La statua ancor oggi venerata nella cappella posta a retro dell’altare maggiore e sotto il campanile risale in realtà al sec. XIII.
La chiesa di S. Maria in Crea risulta citata nel privilegio dell’imperatore Enrico IV del 1060 e in una convenzione del 1129 tra il Marchese di Saluzzo e il preposito di Fruttuaria; la tradizione storiografica ascrive ad Arduino d’Ivrea la costruzione del primo santuario di Crea. In un atto del 1152 del vescovo di Vercelli Uguccione il santuario è sicuramente già attivo e passato sotto la giurisdizione dei Canonici Regolari di Vezzolano; nel 1156 riceve in dono dai Marchesi di Monferrato (la dinastia Aleramica) una reliquia della Santa Croce.
All’inizio del sec. XIV i Paleologi, nuovi Marchesi di Monferrato, presero Crea sotto la loro protezione; tra il 1372 e il 1418 fecero edificare all’interno della chiesa, la Cappella di S.Margherita di Antiochia, dove venne sistemata la reliquia della santa (ora nel Tesoro del Duomo).
Tra il 1474 e il 1479, Guglielmo VIII Paleologo commissionò gli importanti affreschi della Cappella di S.Margherita, con la Madonna in trono e i donatori, e le Scene del Martirio della Santa. Importante opera della pittura rinascimentale piemontese, tradizionalmente attribuita al “Maestro di Crea” che recentemente è stato identificato con Francesco Spanzotti, fratello del più celebre Martino.
Tra le opere custodite in chiesa va ricordata una bella tavola di Macrino d’Alba e dello stesso autore, ma conservati in convento, due piccoli e deliziosi ritratti di Guglielmo XI e di Anna d’Alencon; una menzione anche per la tela di Guglielmo Caccia detto il Moncalvo (1565-1625) raffigurante il Padre Eterno, la tela di S. Margherita dipinta da sua figlia Orsola Caccia (al momento in refettorio), alcune sculture in altorilievo medievali posizionate sulle colonne della navata principale, e parti di affreschi con angeli e santi di scuola moncalvesca riposizionati sulle pareti della chiesa e della cappella di S.Giuseppe, una Madonna con Bambino ad affresco (secc. XV-XVI) all’inizio della prima campata.