L'insediamento francescano in Acqui risale al 1244.
La chiesa fu ricostruita fra la prima metà del '400 e gli inizi del '500: di questa fase rimangono l'abside, il campanile ed i chiostri con le colonne ottagonali ed i capitelli cubici, di tradizione medievale.
La chiesa di S. Francesco e lo spazio antistante l'edificio furono oggetto, in età napoleonica, di modifiche e progetti che prevedevano l'edificazione di un grande centro termale con alberghi, negozi, maneggi ed un teatro ma il progetto non fu ultimato ma di esso rimangono tracce nei portici chiusi che fiancheggiano la chiesa, e nella Fontana della Rocca, eretta agli inizi dell'800 nella piazza antistante.
L'edificio attuale è opera neoclassica eseguita tra il 1835 e il 1854 su progetto del geometra Ferraris.
All'interno della chiesa di notevole interesse sono i dipinti raffiguranti l'Adorazione dei Magi (databile alla fine del sec. XVI ed attribuita a Raffael Angelo Soleri) l'Immacolata Concezione di Caccia Moncalvo (primo '600); la Madonna con il Bambino tra San Francesco e Sant'Antonio di Padova (sec. XVII) di Pietro Beccaria. Di pregio sono una statua di marmo della Madonna incoronata con il bimbo e l'altare maggiore; gli affreschi della volta sono del pittore Ivaldi detto “il Muto”.
Piazza San Francesco è stata oggetto di scavi archeologici alla fine degli anni '80 e inizi '90 del XX secolo: parte dell'area era occupata in età romana da una casa privata dotata di ambiente riscaldato affiancata da una fontana pubblica di età imperiale alimentata da una tubatura in piombo.